Расшифровка эко и пэ


Показания к эко

Важный научно-практичесикий аспект программы ЭКО и ПЭ представляет изучение

патогенеза бесплодия.

Абсолютными показаниями являются трубное бес­плодие вследствие непроходимости

или отсутствия маточ­ных труб. Относительные показания:

§ предшествовавшие оперативные вмешательства (пласти­ческие операции)

на маточных трубах у женщины в возрасте старше 30 лет, если после операции

прошло более года;

§ некоторые формы эндометриоза;

§ бесплодие неясного генеза;

§ иммунологическое бесплодие при постоянно высоком уровне

антиспермальных антител.

Существуют генетические критерии отбора для ЭКО. Ме­тод не рекомендуется при

гипоспадии, врожденных пороках сердца, шизофрении, аффективном психозе, при

наличии в семье детей с аутосомно-рецессивными заболеваниями, риск повторного

наследования которых достигает 25 %. Противо­показаниями являются доминантно

наследуемые болезни.

Большое внимание уделяется дальнейшему изучению патогенеза, профилактике и

лечению синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), представляющего собой

серьезное осложнение, возникающее при проведении стимуляции суперовуляции.

Важное значение в реализации программы ЭКО и ПЭ имеют исследования роли

эндокринных нарушений, их профилактика и коррекция.

В предварительном обследовании потенциальных пациентов программы ЭКО и ПЭ

необходимо уделять большое внимание исследованию содержимого цервикального

канала у женщины в целях диагностики инфекций, относящих­ся к так называемой

группе TORCH-комплекса (трихомонады, краснуха, хламидии и др.). Должна

осуществ­ляться не только их диагностика, но и лечение. Лишь пациенты,

прошедшие соответствующую коррекцию, могут быть включены в программу ЭКО и

ПЭ.

Необходима также тщательная кольпоскопия для исключения новообразований шейки

матки.

За 2 – 3 мес. до ЭКО и ТЭ следует произвести тщательное обследование спермы,

бактериологическое исследование и посев.

Бесплодие у мужчин связано, как правило, с пере­несенными ими

неспецифическими инфекционными заболеваниями (краснуха, корь), а также с

неправиль­ным лечением ряда заболеваний, передаваемых поло­вым путем, а также

венерических (например, гоно­рея). Причиной бесплодия может быть крипторхизм.

Ряд вредных действий внешней среды, как бытового, так и промышленного

происхождения, может являть­ся причиной нарушения сперматогенеза.

ЭМБРИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

ПРОГРАММЫ ЭКО И ПЭ

Эмбриологический этап программы ЭКО и ПЭ является одним из важнейших,

поскольку оценка качества ооцитов, их оплодотворение и куль­тивирование in

vitro до стадии преимплантационных эмбрионов во многом определяют ее успех.

Ключевым моментом этого этапа программы являет­ся подбор адекватных

культуральных сред и условий культивирования, приближающихся к естественной

среде для преимплантационного развития.

КУЛЬТУРАЛЬНЫЕ СРЕДЫ

Культуральная среда для ЭКО должна быть мак­симально приближена по всем

параметрам к естест­венным жидкостям, в которых ооциты и эмбрионы человека

находятся in vivo, т. е. маточных труб и мат­ки. После овуляции яйцеклетка

попадает в маточную трубу (ампулярный отдел), где и происходит

оплодо­творение. Затем зигота и впоследствии эмбрион пере­двигается по трубе

в течение 4 - 5 дней, попадая в по­лость матки на стадии морулы.

Практика показала, что многие среды, различаю­щиеся по составу, могут успешно

имитировать есте­ственную среду для ооцитов и эмбрионов человека. Однако

существует несколько основных харак­теристик, которым должны отвечать

культуральные среды.

Уровень рН

Уровень рН среды обычно должен равняться 7,4, что соответствует рН крови.

Экспериментально было по­казано, что такая кислотность оптимальна для

опло­дотворения и преимплантационного развития эмбрио­нов человека. В качестве

буферной системы обыч­но используется бикарбонатный буфер в присутствии 5% CO

2в атмосфере. Этот буфер был выбран главным образом потому, что он

соответствует физиологиче­ской буферной системе крови, а парциальное давление

CO2 в легких составляет 40 мм рт. ст., что соответствует 5%.

Для индикации уровня рН во многих средах ис­пользуется цветной индикатор –

феноловый крас­ный, меняющий окраску с фиолетовой (через красную и оранжевую)

на желтую при закислении среды – из­менении рН с 8,0 до 6,5. При рН 7,4 среда

с таким индикатором приобретает характерный красно-оран­жевый цвет.

studfiles.net

Вспомогательные репродуктивные технологии: ЭКО, ИКСИ и др

1. Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). 2. Перенесение гамет, эмбрионов в маточные трубы (ГИФТ,ЗИФТ). 3. Микроманипуляции на гаметах при лечении мужского бесплодия: • частичное рассечение зоны блестящей оболочки; • субзональное оплодотворение; • интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида (ИЦИС). 4. Вспомогательные методы репродукции с помощью донорских ооцитов и эмбрионов. 5. Суррогатное материнство (женщина-донор вынашивает генетического ребенка семьи-заказчика). 6. Криоконсервация сперматозоидов, яйцеклеток и эмбрионов.

7. Искусственная инсеминация спермой мужа или донора (ИСМ, ИСД).

ОБОСНОВАНИЕ

Частота бесплодных браков в России превышает 15%, что, по данным ВОЗ, считают критическим уровнем. В стране зарегистрировано более 5 млн бесплодных супружеских пар, из них более половины нуждаются в использовании методов ВРТ. По экспертной оценке, показатель только женского бесплодия за последние 5 лет увеличился на 14%.

Основой для развития целого ряда подходов, которые в настоящее время объединены общим термином ВРТ, стал классический метод ЭКО и ПЭ в полость матки. При этом ооциты после культивирования в специальной питательной среде оплодотворяют спермой, которую предварительно центрифугируют и обрабатывают в питательной среде.

Виды ВРТ:

  • вынашивание эмбриона женщинойдобровольцем («суррогатное» материнство) для последующей передачи ребенка (детей) генетическим родителям;
  • донорство ооцитов и эмбрионов;
  • ИКСИ;
  • криоконсервация ооцитов и эмбрионов;
  • преимплантационная диагностика наследственных заболеваний;
  • редукция эмбрионов при многоплодной беременности;
  • собственно ЭКО и ПЭ.

ЭКО используют в мировой практике терапии бесплодия с 1978 г. В России данный метод впервые успешно реализован в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, где в 1986 г. благодаря работам профессора Б.В. Леонова родился первый ребенок «из пробирки». Разработка метода ЭКО вывела проблему лечения трубного бесплодия из тупика и позволила добиться наступления беременности у огромного числа женщин, ранее обречённых на бездетность.

По отношению к пациентам программы ЭКО необходимо, чтобы речь шла о бесплодии супружеской пары в целом. Это принципиально меняет подход к отбору пациентов и их подготовке к программе — делает обязательной предварительную оценку состояния репродуктивной системы как женщин, так и мужчин.

Приблизительно 40% случаев бесплодия среди супружеских пар обусловлено мужским бесплодием. Метод ИКСИ позволяет иметь потомство мужчинам с тяжелыми формами бесплодия (олиго, астено, тератозооспермиями тяжелых степеней), иногда лишь при наличии единичных сперматозоидов в пунктате, полученном при биопсии яичка. ЭКО с использованием ооцитов донора применяют для преодоления бесплодия в тех случаях, когда у женщины невозможно получить собственные ооциты или получают некачественные ооциты, не способные к оплодотворению и развитию полноценной беременности.

Программа «суррогатного» материнства — единственный метод получения генетически своего ребенка для женщин с отсутствующей маткой или с выраженной экстрагенитальной патологией, когда вынашивание беременности невозможно или противопоказано.

Преимплантационную диагностику также основывают на методе ЭКО. Её цель — получение эмбриона на ранних стадиях преимплантационного развития, обследование его на генетическую патологию и ПЭ в полость матки. Операцию редукции выполняют при наличии более трёх эмбрионов. Это — вынужденная процедура, но необходимая для успешного течения многоплодной беременности. Рациональное и научно обоснованное применение редукции, а также совершенствование техники её выполнения при многоплодной беременности позволяет оптимизировать клиническое течение такой беременности, прогнозировать рождение здорового потомства и снизить частоту перинатальных потерь.

*Инсеминация спермой мужа (ИСМ)

Инсеминация спермой мужа (ИСМ) — перенесение а) во вла-галище и шейку матки небольшого количества свежей спермы или б) непосредственно в полость матки спермиев, приготовленных в лабораторных условиях методом всплывания или фильтрации через градиент Перколла. ИСМ производится в тех случаях, когда женщина полностью здорова и трубы проходимы.

Показания к использованию ИСМ:

♦ невозможность влагалищной эякуляции (психогенная или органическая импотенция, тяжелая гипоспадия, ретроградная эякуляция, влагалищная дисфункция);♦ мужской фактор бесплодия — дефицит количества (оли-госпермия), подвижности (астеноспермия) или нарушение структуры (тератоспермия) спермиев;♦ неблагоприятный цервикальный фактор, который не-возможно преодолеть традиционным лечением;

♦ использование криоконсервированных спермиев для индукции беременности (сперму получают до начала лечения рака или вазектомии).

Эффективность процедуры при ИСМ — 20 %.

Инсеминация спермой донора (ИСД)

Используют размороженную криоконсервированную сперму донора. ИСД проводится при неэффективности спермы мужа или если не удается преодолеть барьер несовместимости. Техника ИСМ и ИСД одинакова.

Эффективность ИСД — 50 % (максимальное число циклов, в которых целесообразно предпринимать попытки — 4).

ГИФТ — перенос яйцеклетки вместе со сперматозоидами в маточные трубы. У женщины берут одну или несколько яйцеклеток, у мужа — сперму, смешивают и вводят их в маточную трубу.

ЗИФТ — перенос эмбриона (зиготы) в маточные трубы.При ЗИФТе вероятность наступления беременности существенно выше, чем при ГИФТе. ГИФТ и ЗИФТ могут быть выполнены как во время лапароскопии, так и под УЗ контролем.

В первом случае гаметы или зиготы вводят в трубу со стороны брюшной полости, во втором — через шейку матки. ГИФТ и ЗИФТ совмещают с диагностической лапароскопией и проводят однократно. Эффективность до 30 %.

Оплодотворение in vitro (ОИВ) — процесс смешивания ооцита и спермия в лабораторных условиях. Стимуляция яичников контролируется с помощью измерения уровня эстрадиола в плазме крови и УЗ-измерения роста фолликулов. Проводят пункцию фолликулов и аспирацию их содержимого. Полученные ооциты инкубируют с капацитированными спермиями мужа, затем образовавшиеся эмбрионы переносят в полость матки между 2 и 6 днем после пункции фолликулов, как это происходит в случае природного оплодотворения.

Показания для проведения ОИВ:♦ необратимые повреждения маточных труб в результате воспалительного процесса или при хирургическом вмешательстве;♦ мужское бесплодие;♦ иммунологическое бесплодие;♦ бесплодие при эндометриозе;

♦ бесплодие неясного генеза.

Метод ЭКО с использованием донорских эмбрионов

Применяется у женщин с нефункционирующими яичниками (при «раннем климаксе» или после их удаления). Сущность метода: пациентке переносят эмбрион, образовавшийся в результате оплодотворения донорской яйцеклетки спермой мужа. Иногда с этой целью вместо яйцеклеток используют донорские эмбрионы. В последующем проводится ЗГТ, имитирующая состояние женщины при обычной физиологической беременности.

Суррогатное материнство

Такой вид ЭКО проводится у больных без матки. Сущность метода: полученную у женщины яйцеклетку инсеменируют спермой мужа, а затем переносят образовавшийся эмбрион в матку другой женщины — «суррогатной» матери, согласившейся вынашивать ребенка и после родов отдать его «хозяйке» яйцеклеток, т.е. генетической матери.

Замораживание сперматозоидов и эмбрионов

Преимущества метода:♦ возможность использовать сперму в любое время и в любом месте;♦ осуществление контроля доноров в отношении зара-женности их спермы вирусом СПИДа, что исключает опасность инфицирования как женщины, так и плода;

♦ возможность использования эмбрионов в циклах, последующих за неудачной попыткой ЭКО, если яйцеклеток и эмбрионов было получено больше, чем это необходимо для переноса (обычно — более 3—4).

ЦЕЛЬ ВРТ

Получение здорового потомства у бесплодных супружеских пар.

ПОКАЗАНИЯ ВРТ

  • абсолютное трубное бесплодие при отсутствии маточных труб или их непроходимости;
  • бесплодие неясного генеза;
  • бесплодие, не поддающееся терапии, или бесплодие, вероятность преодоления которого с помощью ЭКО выше, чем при использовании других методов;
  • иммунологические формы бесплодия (наличие антиспермальных АТ по МАР–тесту ≥50%);
  • различные формы мужского бесплодия (олиго, астено или тератозооспермии), требующие применения метода ИКСИ;
  • СПКЯ;
  • эндометриоз.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ВРТ

  • врождённые пороки развития или приобретённые деформации полости матки, при которых невозможна имплантация эмбрионов или вынашивание беременности;
  • доброкачественные опухоли матки, требующие оперативного лечения;
  • злокачественные новообразования любой локализации (в том числе в анамнезе);
  • опухоли яичников;
  • острые воспалительные заболевания любой локализации;
  • соматические и психические заболевания, которые противопоказаны для вынашивания беременности и родов.

ПОДГОТОВКА К ПРОВЕДЕНИЮ ВРТ

Объём обследования супружеской пары перед проведением ЭКО регламентирован приказом Министерства здравоохранения РФ от 26 февраля 2003 г. № 67 «О применении ВРТ в терапии женского и мужского бесплодия».

Для женщины обязательны:

  • анализ крови на сифилис, ВИЧ, гепатиты В и С (действителен 3 мес);
  • заключение терапевта о состоянии здоровья и возможности вынашивания беременности;
  • исследование на микрофлору из уретры и цервикального канала и степень чистоты влагалища;
  • клинический анализ крови, включая определение времени свёртывания крови (действителен 1 мес);
  • общее и специальное гинекологическое обследование;
  • определение группы крови и резусфактора;
  • УЗИ органов малого таза.

По показаниям дополнительно проводят:

  • бактериологическое исследование материала из уретры и цервикального канала;
  • биопсию эндометрия;
  • инфекционное обследование (хламидии, уреаплазма, микоплазма, ВПГ, ЦМВ, токсоплазма, вирус краснухи);
  • исследование состояния матки и маточных труб (ГСГ или гистеросальпингоскопия и лапароскопия);
  • обследование на наличие антиспермальных и антифосфолипидных АТ;
  • определение в плазме крови концентраций ФСГ, ЛГ, эстрадиола, пролактина, тестостерона, кортизола, прогестерона, гормонов щитовидной железы, ТТГ, СТГ;
  • цитологическое исследование мазков шейки матки.

При необходимости назначают консультации у других специалистов.

Для мужчины обязательны:

  • анализ крови на сифилис, ВИЧ, гепатиты В и С (действителен 3 мес);
  • спермограмма. По показаниям проводят:
  • инфекционное обследование (хламидии, уреаплазма, микоплазма, ВПГ, ЦМВ);
  • FISHдиагностика сперматозоидов (метод флуоресцентной гибридизации in situ);
  • определение группы крови и резусфактора.

Также назначают консультацию у андролога. Для супружеской пары старше 35 лет необходимо медикогенетическое консультирование.

МЕТОДИКА ВРТ

Процедура ЭКО состоит из следующих этапов:

  • отбор, обследование и при обнаружении отклонений — предварительная подготовка пациентов;
  • стимуляция суперовуляции (контролируемая овариальная стимуляция), включая мониторинг фолликулогенеза и развития эндометрия;
  • пункция фолликулов яичников с целью получения преовуляторных ооцитов;
  • инсеминация ооцитов и культивирование развившихся в результате оплодотворения эмбрионов in vitro;
  • ПЭ в полость матки;
  • поддержка периода после ПЭ;
  • диагностика беременности на ранних сроках.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВРТ

По данным Европейской ассоциации репродуктологов в Европе на сегодняшний день проводят более 290 000 циклов ВРТ в год, из них 25,5% заканчиваются родами; в США — более 110 000 циклов в год с частотой наступления беременности в среднем 32,5%.

В клиниках России ВРТ проводят 10 000 циклов в год, при этом частота наступления беременности составляет около 26%.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВРТ

Развитие фармакологической промышленности привело к созданию новых препаратов для стимуляции фолликулогенеза, новых одноразовых пункционных игл для получения ооцитов, а также современных атравматичных катетеров для ПЭ в полость матки. Это позволило извлекать большее количество ооцитов хорошего качества, снизить риск возможных осложнений при проведении ТВП и, соответственно, повысить эффективность программы ЭКО до 36–39% из расчета на один ПЭ в полость матки.

В программе ЭКО и ПЭ наиболее эффективна схема стимуляции суперовуляции препаратами рекомбинантных гонадотропинов на фоне десенситизации репродуктивной системы ГнРГ. С нашей точки зрения, применение схем стимуляции суперовуляции с использованием препаратов рекомбинантных гонадотропинов и антагонистов ГнРГ менее эффективно, однако позволяет снизить частоту развития СГЯ почти в 2 раза.

Применение метода ИКСИ у супружеских пар с двумя и более неудачными попытками ЭКО и ПЭ в анамнезе при нормальных показателях сперматогенеза и нарушенной репродуктивной функцией у женщины позволяет добиться наступления беременности в 52% случаев.

Биопсия яичка и/или придатка яичка с последующим гистологическим исследованием в сочетании с гормональным и генетическим скринингом у пациентов с азооспермией позволяет установить диагноз и определить дальнейшую тактику лечения бесплодия супружеской пары. Группа пациентов с необструктивной формой азооспермии прогностически самая неблагоприятная в плане получения сперматозоидов и наступления беременности в программе ЭКО/ИКСИ. Частота наступления беременности у этой группы пациентов составляет 14,3%.

Криоконсервацию во ВРТ сегодня применяют практически для любых видов биологических материалов. Этот метод позволяет длительно хранить сперму, тестикулярную ткань, ооциты и эмбрионы. После оттаивания жизнеспособны 95% сперматозоидов, 80% эмбрионов. При отмене процедуры ПЭ в стимулированном цикле изза высокого риска развития СГЯ и при криоконсервации всех эмбрионов «хорошего» качества частота наступления беременности у пациенток составляет 37,1% из расчёта на цикл стимуляции. Эффективность применения размороженных после криоконсервации бластоцист в программах ВРТ у женщин с неудачной попыткой составила 29,5%.

Пренатальная диагностика в программах ЭКО и ПЭ снизила частоту возникновения спонтанных абортов до 13% у семейных пар, где один из родителей — носитель хромосомной аберрации, по сравнению с частотой спонтанных абортов у пациентов с аналогичными проблемами, не воспользовавшихся услугами пренатальной диагностики. Выявление хромосомной патологии у эмбрионов и перенос только генетически нормальных эмбрионов повышает процент имплантации, уменьшает риск спонтанного аборта и предупреждает рождение ребенка с генетической патологией у пациентов программы ЭКО. С помощью пренатальной диагностики можно избежать хромосомных заболеваний, сцепленных с полом плода (гемофилии А и В, миопатии Дюшена, синдрома Мартина–Белла и др.), трисомии по 21й хромосоме (синдром Дауна), 13й хромосоме (синдром Патау), 18й хромосоме (синдром Эдвардса), моносомии (Шерешевского–Тернера) и др.

Пренатальная диагностика показана в случае рождения детей с наследственной и врождённой патологией в анамнезе, присутствия в кариотипе сбалансированных хромосомных аберраций, двух и более неудачных попыток ЭКО в анамнезе, пузырного заноса в анамнезе, повышенного процента сперматозоидов с анеуплоидией разных хромосом (по Х, Y хромосомам >0,25%) в эякуляте супруга, при возрасте женщины старше 35 лет, для определения пола плода. Точность определения пола эмбриона этим методом составляет 95–97%. Частота наступления беременности после применения пренатальной диагностики в ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий» в отделении ВРТ в 2006 г. составила 32%.

Операция редукции эмбрионов позволяет снизить частоту осложнений многоплодной беременности, так как риск невынашивания и рождения глубоко недоношенных детей при вынашивании тройни достигает 70%. Впервые редукцию многоплодной беременности в I триместре осуществили с применением трансцервикального доступа и удалением нижележащего плодного яйца. Метод оказался чрезвычайно травматичным и сопровождался большим числом осложнений, поэтому не нашел применения в практике. В настоящее время используют трансабдоминальный или трансвагинальный доступ.

При трансвагинальном доступе внутриматочное вмешательство осуществляют специально маркированной иглой через задний или передний своды влагалища. Для визуального контроля за продвижением иглы используют специальные биопсийные адаптеры, позволяющие с высокой точностью визуализировать перемещение иглы в полости матки.

Для редукции эмбрионов через трансабдоминальный доступ используют датчик, применяющийся для трансабдоминального сканирования, снабжённый биопсийным адаптером, и иглу длиной 15 см, с эхогенной поверхностью в 1 см на дистальном конце, снабжённую самофиксирующимся мандреном.

При выполнении редукции обоими методами электронную маркировку датчика направляют в область грудной клетки эмбриона и иглу быстрым движением вводят в полость плодного яйца, контролируя точность манипуляций по видеоизображению на экране монитора аппарата ультразвуковой диагностики. Глубину проникновения иглы контролируют визуально. После проникновения в полость плодного яйца наконечник иглы подводят к грудной клетке редуцируемого эмбриона и механически разрушают органы грудной клетки до остановки сердечной деятельности. В случае сохранения сердцебиений у редуцируемого эмбриона проводят повторную редукцию через 2–4 дня.

ОСЛОЖНЕНИЯ ВРТ

  • аллергические реакции на препараты для стимуляции овуляции;
  • воспалительные процессы;
  • кровотечение;
  • многоплодная беременность;
  • СГЯ, возникающий, как правило, после ПЭ, — ятрогенное состояние, характеризующееся увеличением размеров яичников и формированием в них кист. Это состояние сопровождается повышением сосудистой проницаемости, гиповолемией, гемоконцентрацией, гиперкоагуляцией, асцитом, гидротораксом и гидроперикардом, электролитным дисбалансом, увеличением концентрации эстрадиола и онкомаркера СА125 в плазме крови (подробнее в разделе «Синдром гиперстимуляции яичников»);
  • эктопическая внематочная беременность. Частота возникновения внематочной беременности при использовании ВРТ колеблется от 3% до 5 %.

www.medsecret.net

Возможности улучшения результативности ЭКО и ПЭ у пациенток старшего репродуктивного возраста

Распространенность бесплодного брака в России — более 15%, и эта цифра растет из года в год. Именно поэтому этой проблеме уделяется все большее внимание на уровне государства в рамках поддержки современных медицинских технологий, в том числе и программ, направленных на преодоление бесплодия, от которых ждут достаточно высоких конечных результатов: процент наступления беременности и увеличения количества «take baby home» на профинансированные циклы. В последние годы наметилась тенденция к увеличению среди супружеских пар доли пациенток позднего репродуктивного возраста, которые обращаются с целью достижения беременности и рождения ребенка (по данным Американской ассоциации репродуктивной медицины (American society reproductive medicine, ASRM) — до 12,3%). По данным Регистра Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ) от 2014 г., процент пациенток старше 40 лет, которым проведены программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)/интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ), составил 15,05%, криопереноса эмбрионов (ПЭ) — 11,3%, программ, выполненных с использованием донорских ооцитов (ДО) в возрастной группе старше 40 лет, составил 49,7% [1]. Демографические исследования ряда стран показывают, что по различным социально-экономическим причинам все большее число женщин откладывают беременность на конец репродуктивного периода. Женщины стремятся к получению высшего образования, имеют интенсивный график работы вне дома, поздно выходят замуж и не торопятся рожать детей (Боярский К. Ю., 2009) [2]. Кроме того, обращение ряда пациенток в более позднем репродуктивном возрасте обусловлено такими социальными аспектами, как гибель ребенка (детей), повторный брак. Основной причиной обращаемости пациенток позднего репродуктивного возраста по поводу бесплодия по данным Т. А. Назаренко и Н. Г. Мишиевой (2014) является повторный брак — 42%. 40% женщин обратились по поводу лечения бесплодия в раннем репродуктивном возрасте, однако длительное неэффективное лечение в течение 10 лет и более со сменой ряда лечебных учреждений привело к тому, что за специализированной помощью эти пациентки обратились уже в позднем репродуктивном возрасте. Отсроченное деторождение по желанию женщины составило лишь 13%, гибель единственного ребенка была мотивацией для 5% женщин. Установленные причины обращаемости представлены на рис. 1 [3].

Эффективность программ ЭКО во многом определяют возраст и овариальный резерв. Овариальный резерв у пациенток старшей возрастной группы, как правило, снижен. Под овариальным резервом понимают функциональный резерв яичника, который определяет способность последнего к развитию здорового фолликула с полноценной яйцеклеткой (Боярский К. Ю., 2005). Показателями низкого овариального резерва (Назаренко Т. А., Краснопольская К. В., 2012) — предиктора бедного ответа яичников на стимуляцию суперовуляции являются следующие параметры: возраст старше 35 лет; длительность менструального цикла 24–26 дней; уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) более 10 МЕ; число базальных фолликулов менее 10 мм на 2–3 день цикла менее 5 в каждом яичнике; объем яичников — менее 8 см3 [4]. На сегодняшний день прогнозировать бедный ответ яичников принято на основании рекомендаций Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE, Болонские критерии), которые включают в себя:

  • предыдущий эпизод слабого ответа яичников (≤ 3 ооцитов) при стандартных дозировках гонадотропинов;
  • аномальный овариальный резерв с количеством антральных фолликулов < 5–7 или антимюллеровый гормон (АМГ) < 0,5–1,1 нг/мл;
  • женщины старше 40 лет или наличие других факторов риска плохого ответа, таких как операции на яичниках, генетические дефекты, химиотерапия, лучевая терапия и аутоиммунные заболевания.

Пациентки, у которых имеются по крайней мере два из следующих критериев, относят в группу с низким овариальным резервом и, как следствие, бедного ответа.

Средняя эффективность использования методов вспомогательной репродукции на один лечебный цикл составляет 30–35% (Кулаков В. И. и соавт., 2000), по данным регистра РАРЧ (2014) — 40%. Однако эти показатели не относятся к группе пациенток старше 35 лет (старший репродуктивный возраст), имеющих в основном сниженные показатели овариального резерва и низкую эффективность программ ЭКО — менее 10–20% (Назаренко Т. А., Краснопольская К. В., 2012; Никитин С. В. и соавт., 2015; Рудакова Е. Б. и соавт., 2015 и др.). В работе, проведенной в отделении вспомогательных репродуктивных технологий МОПЦ, Балашиха, по сравнению биологических показателей циклов ЭКО за 2014 г. в возрастных группах до 38 лет (1-я группа) и старше 38 лет (2-я группа), отражены следующие показатели на один лечебный цикл (табл. 1). Количество полученных яйцеклеток составило (р < 0,05): 10,6 ± 5,8 в 1-й группе и 4,7 ± 1,1 во 2-й группе соответственно; количество зрелых яйцеклеток (р < 0,05) — 7,3 ± 4,6 и 3 ± 2,6 соответственно; количество полученных эмбрионов (р < 0,05): 7,4 ± 4,4 и 3,7 ± 1,1 соответственно; количество полученных эмбрионов высшего качества (р < 0,05) — 2,4 ± 2,4 и 1,1 ± 0,3 соответственно. Клиническая беременность наступила в 39,8% в 1-й возрастной группе и 21,4% во 2-й возрастной группе [5].

Улучшить результаты программ ЭКО при «бедном ответе» — это задача, к решению которой приковано внимание всех специалистов, использующих для лечения бесплодия методы вспомогательных репродуктивных технологий. Исследователи предлагают разные варианты и схемы лечения как в качестве предварительной подготовки, так и в процессе стимуляции яичников [6]. Возможными путями решения данной проблемы могут быть различные меры. Использование увеличенных доз гонадотропинов в протоколах стимуляции суперовуляции. Доза индуктора овуляции, как правило, составляет 400–450 МЕ, сочетание рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ) и человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ) или, наоборот, низкодозовые протоколы стимуляции суперовуляции, так называемые «мягкие» протоколы. Совершенствование протоколов стимуляции суперовуляции (длинный протокол со снижением дозы агонистов рилизинг-гормонов (АГ-РГ); модифицированный протокол с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (антГн-РГ), сочетание в протоколе АГ-РГ и антГн-РГ), ЭКО в естественном цикле. Использование современных протоколов с криоконсервацией полученных яйцеклеток с последующим переносом размороженных эмбрионов в цикле заместительной гормональной терапии (двойная стимуляция). Методики применения стимуляторов яичникового ответа до протоколов стимуляции суперовуляции. Применение методики созревания яйцеклеток вне организма (IVM) у пациенток с неудачами ЭКО, в т. ч. при отсутствии зрелых ооцитов.

Сочетание рФСГ и чМГ основывается на наличии в менотропинах лютеинизирующего гормона (ЛГ), что профилактирует повышение эндогенного уровня ЛГ. Аргументом сторонников менотропинов явилась необходимость использования положительных эффектов ЛГ в позднюю фолликулярную фазу при «бедном ответе» [7].

Низкодозовые («мягкие») протоколы стимуляции основаны на назначении небольших доз (100–200 МЕ), если на 7–8 день естественного менструального цикла визуализируется 2–3 фолликула. При достижении фолликулами диаметра 14 мм назначают дополнительно антГн-РГ до дня введения триггера овуляции включительно. «Мягкие» протоколы стимуляции обеспечивают снижение курсовой дозы гонадотропинов, что способствует уменьшению стоимости этапа контролируемой стимуляции в реализации программы ЭКО. Следует отметить, что при применении этих протоколов частота «бедного ответа» заметно возрастает и аргументированно их стоит назначать пациенткам старшего возраста с крайне сниженными показателями овариального резерва и подтвержденным плохим ответом (когда получали не более двух ооцитов) в предыдущих попытках стимуляции с использованием более агрессивных протоколов.

Длинный протокол со снижением дозы АГ-РГ: были сообщения о том, что уменьшение дозы антГн-РГ в 2–4 раза может улучшить ответ яичников и повысить эффективность лечения. Однако убедительных доказательств о преимуществах такой тактики не представлено.

Модифицированный протокол с антГн-РГ: предлагается на 1-й день менструального цикла однократно ввести антГн-РГ (0,25 мг), затем продолжать стимуляцию в обычном режиме и использовать антГн-РГ при достижении фолликулом диаметра 14 мм. Цель этого режима — десенситизация гипоталамо-гипофизарной системы для того, чтобы сформировать пул фолликулов для стимуляции гонадотропинами. Эффективность данной методики достоверно не оценена.

Сочетание в протоколе АГ-РГ и антГн-РГ: при проведении стимуляции яичников антГН-РГ назначают с 19–21 дня предыдущего менструального цикла до 2-го дня последующего, затем подключают гонадотропины. С момента достижения растущими фолликулами диаметра 14 мм назначают антГн-РГ, который используют до момента введения триггера овуляции. Этот протокол не завоевал популярности из-за высокой стоимости и отсутствия преимуществ по сравнению с другими режимами введения препаратов. Наоборот, при использовании описываемой схемы многими специалистами был установлен факт частой отмены циклов.

Двойная стимуляция: при изучении механизмов, приводящих к рекрутированию фолликулов, было обнаружено, что их созревание носит волнообразный характер, и таких волн за цикл всего 3–4, первая из которых начинается в лютеиновую фазу. Поэтому было решено попытаться продолжать стимуляцию малыми дозами гонадотропных гормонов после пункции ооцитов (малые дозы дают равномерный рост большего числа фолликулов, тогда как большие дозы дают резкий рост всего нескольких фолликулов). Это дало свои результаты и позволило в одном цикле получить ооциты два раза. Эмбрионы замораживают и переносят в последующих циклах. Результативность дискутабельна. Рациональность использования этого протокола обусловлена получением большего числа ооцитов за счет двух стимуляций в одном менструальном цикле и соответственно эмбрионов. Однако эту методику отличает большая дороговизна.

Следует отметить, что ЭКО в естественном цикле отличает низкая частота наступления беременности даже у пациенток молодого возраста с вполне нормальным овариальным резервом, поскольку до трети фолликулов могут не содержать полноценную яйцеклетку. Кроме того, для ооцитов, полученных в естественных циклах, характерна относительно невысокая частота оплодотворения (не более 70%), а у полученных из таких ооцитов эмбрионов отмечается невысокая частота дробления (не более 50%) и имплантации (не более 15%). Все это приводит к тому, что результативность таких циклов по показателю частоты наступления беременности на уровне 3–4%. Рекомендация о целесообразности применения методики ЭКО в естественном цикле у женщин старшего репродуктивного возраста имеет такую же аргументацию, как и «мягкие» протоколы — экономия на препаратах гонадотропных гормонов [8].

При использовании IVM, предложенной авторами, получают ооциты при пунктировании фолликулов диаметром 10–12 мм. Далее обеспечивают их дозревание в специальных средах, последующее их оплодотворение (с использованием ИКСИ) и в дальнейшем выполняют перенос полученных эмбрионов или бластоцист [9].

Однако четкой доказательной базы эффективности описанных выше методик пока нет. Есть отдельные обнадеживающие исследования зарубежных и отечественных специалистов (А. А. Смирнова и соавт., 2016; Байкошкарова С. Б. и соавт., 2015; Никитин С. В. и соавт., 2016, С. Ю. Калинченко и соавт., 2016; Kuang Y. et al., 2014; Moffat R. et al, 2014; Ubaldi F. M., 2016) именно у пациенток с низким овариальным резервом старшей возрастной группы с прогнозом «бедного ответа».

Ряд авторов описывает методики применения стимуляторов яичникового ответа до протоколов стимуляции суперовуляции: андрогенный и эстрогенный прайминг, использование гормона роста (СТГ), оральные контрацептивы, заместительная гормональная терапия, гестагены, биологически активные добавки.

По сообщениям Е. В. Крстич (2010) и К. В. Краснопольской и соавт. (2010), «андрогенный прайминг» полезен именно для тех «возрастных» пациенток, у которых имеет место снижение андрогенсекретирующей функции яичников, проявляющаяся в аномально низких значениях общего тестостерона (менее 1 нмоль/л). По наблюдению этих авторов, гипоандрогенное состояние является самостоятельным фактором риска «бедного ответа», которое не коррелирует с уменьшением овариального резерва. Таким пациенткам эти авторы рекомендуют назначать тестостерон-содержащий препарат Андрогель (в суточной дозе 2.5 г геля, содержащего 25 мг тестостерона) в течение 15–20 дней до начала стимуляции гонадотропинами, что позволяет снизить частоту «бедного ответа». Механизм положительного эффекта «андрогенного прайминга» у таких пациенток авторы связывают со способностью андрогенов активизировать ранний рекрутинг фолликулов в созревающую когорту, увеличить экспрессию рецепторов к ФСГ на клетках гранулезы малых антральных фолликулов и поддерживать адекватную чувствительность ФСГ-рецепторов на всех гормонально-зависимых этапах фолликулогенеза.

Авторы, предложившие методику эстрогенного прайминга (эстрогены в лютеиновую фазу предыдущего цикла), исходили из того, что когорта фолликулов, которая вступит в активный фолликулогенез в следующем менструальном цикле, формируется в середине лютеиновой фазы предыдущего. Назначение эстрогенов в этот период, по мнению разработчиков данной методики, может пролонгировать стимулирующий эффект ФСГ в лютеиновой фазе цикла, а также увеличивать уровень продукции эстрогенов растущими фолликулами, обеспечивая их более быстрый рост.

Сообщений о возможном влиянии гормонов роста (СТГ) на функцию яичников чрезвычайно мало. Существуют единичные публикации ряда авторов (Аншина М. Б., 1998; Kucuk T. et al., 2008; Kolibianakis E. M. et al., 2009).

Смысл назначения оральных контрацептивов в монофазном режиме заключается во временном торможении гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, после чего в последующем цикле вероятен так называемый ребаунд-эффект, т. е. активация деятельности этой системы. Представленная методика зачастую оказывается эффективной у пациенток молодого возраста, у которых наблюдается олигоменорея и ановуляция на фоне достаточной или же высокой концентрации эстрогенов. В то же время назначение оральных контрацептивов женщинам со сниженными показателями овариального резерва и сопутствующей гипоэстрогенией вряд ли является перспективным методом надежного предупреждения «бедного ответа».

Назначение гормонов в циклическом режиме (заместительная гормонотерапия) — эстрогены в возрастающей дозе в фолликулярную фазу, препараты прогестерона совместно с эстрогенами в лютеиновую фазу — имитирует физиологические колебания уровней половых стероидов в течение менструального цикла. Возможно, это полезно в обеспечении трансформации эндометрия, но вряд ли может положительно сказаться на последующем ответе яичников на стимуляцию их функции.

Гестагены как предварительное лечение, скорее всего, не имеют отношения к последующей способности яичников отвечать на стимуляцию гонадотропинами. Показаниями для назначений этих препаратов являются наличие фолликулярных кист в яичниках, необходимость фиксации менструальноподобной реакции и обеспечение адекватной трансформации эндометрия.

Неспецифические средства — биологически активные добавки, фито­эстрогены, гомеопатические препараты — в настоящее время довольно широко используют не только врачи, но и пациенты, занимающиеся самолечением. При «бедном ответе» яичников и/или многочисленных неудачных попытках ЭКО — это «средства отчаяния».

Приходится признать, что на сегодняшний день результаты различных метаанализов так и не подтвердили достоверной эффективности каких-либо определенных лекарственных препаратов [10].

Другими возможными путями решения результативности программ у пациенток старшей возрастной группы с прогнозом бедного ответа может стать использование комплексных программ ЭКО с параллельным использованием донорских ооцитов (нативных или витрифицированных) или донорских эмбрионов. Проведение таких программ ЭКО, выполняемых за счет средств ТФ ОМС, возможно с параллельным использованием в этой программе донорских ооцитов (нативных или витрифицированных) или донорских эмбрионов за счет средств самой пациентки после подписания супружеской парой всех необходимых юридических документов. При этом на этапе переноса эмбрионов всегда переносится не менее двух эмбрионов. Один эмбрион, полученный путем оплодотворения спермой мужа ооцитов пациентки (обычно низкого качества), другой — либо полученный путем оплодотворения донорских ооцитов спермой мужа (обычно хорошего качества), либо донорский эмбрион. При отсутствии эмбрионов, полученных от оплодотворения спермой мужа ооцитов пациентки, осуществляется перенос двух эмбрионов, полученных путем оплодотворения донорских ооцитов спермой мужа или двух донорских эмбриона.

Целью данного исследования было дать сравнительную характеристику эффективности базовых программам ЭКО и ПЭ, проводимых в условиях государственной поддержки за счет средств ТФ ОМС и комплексных программ с сочетанным финансированием (наряду со средствами ТФ ОМС параллельная оплата ДО, ДЭ или донорской программы из собственных средств) у пациенток старшего репродуктивного возраста с низким овариальным резервом и прогнозом бедного ответа.

Материалы и методы исследования

Нами были проанализированы исходы программ, выполняемые за счет средств ТФ ОМС на базе отделения вспомогательных репродуктивных технологий МОПЦ за 2015 и 2016 гг. у пациенток старшего репродуктивного возраста с прогнозом «бедного ответа», которые были разделены на две группы. 1-ю группу составили 69 пациенток, которым была проведена базовая программа ЭКО и ПЭ в 2015 г., во 2-ю группу вошло 60 пациенток с проведенной как базовой, так и комплексной программой ЭКО и ПЭ в 2016 г. Также была выделена 2а подгруппа — 26 пациенток из 60, которым была проведена комплексная программа ЭКО и ПЭ. Все супружеские пары были обследованы по единому стандарту (Приказ № 107н МЗ РФ), а в период проведения программы — согласно Приказу № 556 от 30.10.12.

Отбор пациентов для программ вспомогательных репродуктивных технологий за счет средств ТФ ОМС проводился по критериям, рекомендованным и изложенным в Информационно-методическом письме МЗ РФ и Федерального Фонда ОМС № 15–4/10/2–1777 и № 1359/30–4 от 18.03.2014 г. «О направлении граждан Российской Федерации для проведения процедуры ЭКО в 2014», а также в соответствии с Приказом МЗ РФ № 916н от 10.12.13 «О перечне видов высокотехнологичной помощи». Критериями отбора пациенток для ведения комплексных программ с параллельным использованием донорских ооцитов являлось снижение овариального резерва, определяемое Болонскими критериями ESHRE. Основной регламентирующей документацией, дающей возможность проводить комплексные программы, послужили Приказ МЗ РФ № 107н от 30.08.2012, Приказ МЗ РФ № 556 от 30.10.12, информационно-методическое письмо МЗ РФ от 29.03.2016. В Приказе № 107н от 30.08.2012 «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению», п. 22а: «Ограничениями для применения базовой программы ЭКО является снижение овариального резерва (по данным УЗИ и уровня АМГ в крови)»; в п. 22б отмечено, что «при недостаточном ответе яичников на ССО, неоднократном получении эмбрионов низкого качества, перенос которых не приводил к наступлению беременности, показано использование донорских эмбрионов и/или криоконсервированных половых клеток и эмбрионов». Приказом № 556 от 30.10.12 г. «Об утверждении стандарта медицинской помощи при бесплодии с использованием вспомогательных репродуктивных технологий» обозначены процедуры и лекарственные препараты базовой программы ЭКО, оплачиваемые из средств ТФ ОМС. Информационно-методическое письмо МЗ РФ и ФОМС от 22 марта 2016 г. «О направлении граждан Российской Федерации для проведения процедуры ЭКО» указывает на возможность в рамках базовой программы ЭКО, финансируемой за счет ТФ ОМС, использовать дополнительные медицинские услуги, оплата которых производится за счет иных средств. «Оплата медицинских услуг при проведении процедуры ЭКО в рамках базовой программы ОМС, не предусмотренных стандартом медицинской помощи при бесплодии с использованием вспомогательных репродуктивных технологий … (использование донорских ооцитов, донорской спермы, донорской спермы, донорских эмбрионов, суррогатное материнство, криоконсервация и хранение своих половых клеток, тканей репродуктивных органов и эмбрионов) производится дополнительно за счет личных средств и иных средств, предусмотренных законодательством РФ».

Стимуляция суперовуляции проводилась по длинному протоколу с мини-дозами АГ-РГ (Диферелин дейли форма по 0,1 мг вводили 0,05–0,025 мг). Выбор препарата определялся его безопасностью, эффективностью и простыми условиями хранения). Стимуляция яичников осуществлялась рекомбинантным фолликулостимулирующим гормоном человека Гонал-Ф. Выбор препарата определялся его качеством, эффективностью и разнообразием удобных форм и доз введения (флаконы по 75 МЕ, шприц-ручки по 300 МЕ с уменьшающейся минимальной дозировкой и шагом введения препарата). Наряду с рекомбинантным фолликулостимулирующим гормоном с целью оптимизации дозревания фолликулов применялись мочевые гонадотропины (Менопур). Суточная доза ГТ — 300 МЕ. В качестве триггера овуляции использовался рХГЧ — Овитрель 250 мкг. Поддержка лютеиновой фазы проводилась микронизированным прогестероном (Утрожестан). Подготовка эндометрия в программах осуществлялась трансдермальными формами эстрогенов. Критериями назначения препаратов эстрогенов являлись толщина эндометрия по УЗИ и гормональный профиль. Выбор препарата определялся удобством введения.

Результаты исследования

Все пациентки до программы были обследованы согласно Приказу МЗ РФ № 107н от 30.08.2012, а в период проведения программы — согласно Приказу № 556 от 30.10.12. По основным показателям овариального резерва, среднего возраста, анамнестическим данным группы были сопоставимы. Средний возраст пациенток первой группы составил 39,8 года, второй группы — 40,1 года (рис. 2). Показатели овариального резерва в первой группе составили: уровень ФСГ — 11,2 МЕ/л, АМГ — 0,3 нг/мл, количество антральных фолликулов, определяемых по УЗИ, — 4,8. Во второй группе эти показатели: ФСГ — 10,8 МЕ/л, АМГ — 0,32 нг/мл, количество антральных фолликулов — 5,1 (рис. 3).

У пациенток 1-й и 2-й групп женское бесплодие сочеталось с мужским фактором — астенотератозооспермией в различных сочетаниях умеренной степени выраженности в 42%.

Культивирование эмбрионов проводилось до 5 суток, оценка их качества проводилось по шкале Гарднера. Количество получаемых ооцитов/из них зрелых на одну пациентку составило (р < 0,05): в 1-й группе 3,7 ± 1,1/2,7 ± 1,8, в 2-й группе — 4,7 ± 2,2/4,1 ± 1,2, во 2а группе — 7,7 ± 3,4/5,7 ± 2.4.

Количество полученных эмбрионов на одну пациентку/из них эмбрионов высшего качества (р < 0,05): в 1-й группе — 2,1 ± 1,1/1,1 ± 0,4, в 2-й группе — 2,9 ± 1,4/1,8 ± 0,8; во 2 а группе — 4,4 ± 1,8/2,7 ± 1,2. У всех пациенток перенос эмбрионов проводился на 5-е сутки культивирования.

При проведении комплексных программ осуществлялся перенос двух эмбрионов. Один эмбрион, полученный путем оплодотворения ооцитов пациентки спермой мужа (среднего или низкого качества), второй — донорский, полученный путем оплодотворения донорских ооцитов спермой мужа (высокого качества). В программах с использованием донорских эмбрионов переносились эмбрионы высокого качества. При отсутствии «собственных» эмбрионов проводился перенос двух донорских эмбрионов либо эмбрионов, полученных путем оплодотворения донорских ооцитов спермой мужа. Эффективность программы ЭКО (частота наступления беременности) составила: в 1-й группе — 11,6% на цикл; во 2-й группе — 21,6% на цикл (13), во 2а группе — 38,4% на цикл (10) (рис. 4).

Выводы

Проведена сравнительная характеристика эффективности базовых программам ЭКО и ПЭ, проводимых в условиях государственной поддержки за счет средств ТФ ОМС и комплексных программ с сочетанным финансированием (наряду со средствами ТФ ОМС параллельная оплата ДО, ДЭ или донорской программы из собственных средств) у пациенток старшего репродуктивного возраста с низким овариальным резервом и прогнозом бедного ответа. В целом за отчетный период результативность программ, выполненных в 2016 г., составила 11,6%, а в 2016 г. — 21.6%, то есть увеличилась на 10%. Причем результативность только комплексных программ сопоставима с результативностью программ у пациенток до 35 лет и равна 38,4%. Это говорит о том, что возраст — важный фактор эффективности программ ЭКО и ПЭ, определяющий количество полученных при стимуляции суперовуляции ооцитов, качество переносимых эмбрионов, частоту наступления индуцированной беременности. Применение комплексных программ ЭКО и ПЭ при государственной поддержке у пациенток старше 38 лет значительно улучшает их результативность, а также позволяет пациенткам попытаться использовать полностью свой овариальный резерв. В ряде случаев донорские эмбрионы и эмбрионы, полученные путем оплодотворения донорских ооцитов спермой мужа, способствуют имплантации собственных эмбрионов невысокого качества. Полученные данные требуют дальнейшего исследования и анализа.

Литература

  1. Российская ассоциация репродукции человека, Регистр ВРТ, отчет за 2014.
  2. Боярский К. Ю. Факторы, определяющие овариальный резерв // Акуш. и жен. беспл. 2009, 2: 65–69.
  3. Назаренко Т. А., Мишиева Н. Г. Бесплодие и возраст. М.: МЕДпресс-информ, 2014. С. 7–22.
  4. ЕSHRE consensus on the definition of ‘poor response’ to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria // Hum. Reprod. 2011, 26 (7): 1616–1624. DOI: 0.1093/humrep/der092 First published online: April 19, 2011).
  5. Рудакова Е. Б., Замаховская Л. Ю., Стрижова Т. В. и другие. Исходы экстракорпорального оплодотворения как мультифакторная проблема клинической репродуктологии // Медицинский совет. 2015, 9: 46–54.
  6. Назаренко Т. А., Краснопольская К. В. Бедный ответ. М.: МЕДпресс-информ, 2013. С. 40.
  7. Назаренко Т. А. Стимуляция функции яичников. М.: МЕДпресс-информ, 2013. С. 82–83.
  8. Назаренко Т. А., Краснопольская К. В. Бедный ответ, М.: МЕДпресс-информ, 2013. С. 45–51.
  9. Краснопольская К. В. Клинические аспекты лечения бесплодия в браке. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. С. 240.
  10. Назаренко Т. А., Краснопольская К. В. Бедный ответ. М.: МЕДпресс-информ, 2013. С. 4–44.

Е. Б. Рудакова1, доктор медицинских наук, профессор Е. А. Федорова И. В. Сергеева

ГБУЗ МО МОПЦ, Балашиха

1 Контактная информация: [email protected]

Возможности улучшения результативности ЭКО и ПЭ у пациенток старшего репродуктивного возраста/ Е. Б. Рудакова, Е. А. Федорова, И. В. Сергеева

Для цитирования:  Лечащий врач №12/2017; Номера страниц в выпуске: 11-16

Теги: бесплодие, беременность, поздний репродуктивный возраст

Купить номер с этой статьей в pdf

www.lvrach.ru

ЖЕНСКОЕ ЗДОРОВЬЕ

Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) — оплодотворение яйцеклетки в условиях in vitro, культивирование и пересадка эмбриона в матку (ПЭ). Определено, как базовая программа ВРТ приказом №107н МЗ РФ. Это метод преодоления бесплодия, в основе которого лежит оплодотворение яйцеклетки и обеспечение в течение нескольких дней развития эмбриона вне организма женщины — в «пробирке». ЭКО возможно благодаря физиологическому феномену репродукции человека, который заключается в том, что оплодотворение яйцеклетки происходит в дистальном (ампулярном) отделе маточной трубы и дробящийся эмбрион транспортируется в полость матки в течение 5 суток. Иными словами в течение этого периода эмбрион не имеет связи с материнским организмом. Условия существования эмбриона можно воспроизвести в «пробирке» in vitro.

Первое ЭКО было произведено в 1944 J.Rock, M.Melkin культивировали ооцит человека и произвели ЭКО приведшее к развитию двухклеточного эмбриона. В 1978 году родился первый ребенок после ЭКО и ПЭ. ЭКО используют в мировой практике терапии бесплодия с 1978 г. В России данный метод успешно реализован в Научном центре  акушерства,  гинекологии  и  перинатологии  РАМН,  где  в  1986 г.  благодаря  работам  профессора  Б.В.  Леонова родился первый ребенок «из пробирки».

В наше время этот метод получил настолько широкое распространение, что давно уже перестали подсчитывать число детей, родившихся после ЭКО. Бурный прогресс метода обусловлен успехами фармакологии и эхоскопии, биохимии. Синтезированы препараты, позволяющие стимулировать в яичнике суперовуляцию — развитие сразу нескольких фолликулов, содержащих яйцеклетку. Внедрены в практику эхоскопические приборы с высокой разрешающей способностью и оснащенные влагалищными датчиками и инструменты для забора яйцеклетки через свод влагалища под ультразвуковым контролем. Все это облегчило проведение метода и привело его распространению. Во многих странах Европы и Америке ЭКО относят к рутинным методам лечения бесплодия. Бурное обсуждение моральных, этических и юридических аспектов ЭКО отошло в прошлое. Допустимо и практикуется оплодотворение спермой донора, имплантация «чужого» эмбриона, расширены возрастные границ ЭКО. Опубликованы случаи рождения детей после ЭКО у женщин в возрасте старше 50 лет. Вряд ли к последнему следует относиться положительно по вполне понятным соображениям медицинского характера: например, как перенесет женщина в климактерическом возрасте беременность и как это отразится на потомстве? Тем не менее, приведенные примеры свидетельствуют о том, что детали метода четко: отработаны.

Частота  бесплодных  браков  в  России  превышает  15%,  что,  по  данным  ВОЗ,  считают  критическим  уровнем.  В  стране зарегистрировано более 5 млн бесплодных супружеских пар, из них более половины нуждаются в использовании методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). По экспертной оценке, показатель только женского бесплодия за последние 5 лет увеличился на 14%.

Основой  для  развития  целого  ряда  подходов,  которые  в  настоящее  время  объединены  общим  термином  «вспомогательные репродуктивные технологии» (ВРТ),  стал классический  метод  ЭКО  и  пересадка эмбриона (ПЭ)  в  полость  матки.  При  этом  ооциты (женские половые клетки)  после  культивирования  в  специальной  питательной среде оплодотворяют спермой, которую предварительно центрифугируют и обрабатывают в питательной среде.

Виды ВРТ: 

●вынашивание  эмбриона  женщиной-добровольцем  («суррогатное»  материнство)  для  последующей  передачи  ребенка (детей) генетическим родителям;

●донорство ооцитов и эмбрионов;

●ИКСИ (аббревиатура «ИКСИ» произошла от английской аббревиатуры «ICSI», то есть «IntraCytoplasmic Sperm Injection», при переводе на русский язык это значит «введение сперматозоида в цитоплазму» (то есть в яйцеклетку);

●криоконсервация ооцитов и эмбрионов;

●преимплантационная диагностика наследственных заболеваний;

●редукция эмбрионов при многоплодной беременности;

●собственно ЭКО и ПЭ.

По отношению  к пациентам программы ЭКО необходимо, чтобы речь шла  о бесплодии супружеской пары в целом. Это принципиально меняет подход к отбору пациентов и их подготовке к программе — делает обязательной предварительную оценку состояния репродуктивной системы как женщин, так и мужчин.

Приблизительно   40%  случаев   бесплодия  среди   супружеских   пар   обусловлено  мужским   бесплодием.   Метод ИКСИ позволяет  иметь  потомство  мужчинам  с  тяжелыми  формами  бесплодия  (олиго,  астено,  тератозооспермиями  тяжелых степеней), иногда лишь при наличии единичных сперматозоидов в пунктате, полученном при биопсии яичка.

ЭКО  с  использованием  ооцитов  донора  применяют  для  преодоления   бесплодия  в  тех  случаях,  когда  у  женщины  невозможно  получить  собственные  ооциты  или  получают  некачественные  ооциты,  не  способные  к  оплодотворению  и  развитию полноценной беременности.

Программа  «суррогатного»  материнства  —  единственный  метод  получения  генетически  своего  ребенка  для  женщин  с  отсутствующей маткой или  с выраженной экстрагенитальной патологией, когда вынашивание беременности невозможно или противопоказано.

Преимплантационную диагностику также основывают на методе ЭКО. Её цель — получение эмбриона на ранних стадиях преимплантационного развития, обследование его на генетическую патологию и ПЭ в полость матки.

Операцию редукции выполняют при наличии более трёх эмбрионов. Это — вынужденная процедура, но необходимая для успешного  течения  многоплодной  беременности.  Рациональное  и  научно  обоснованное  применение  редукции,  а  также совершенствование  техники  её  выполнения  при  многоплодной  беременности  позволяет  оптимизировать  клиническое течение такой беременности, прогнозировать рождение здорового потомства и снизить частоту перинатальных потерь.

Целью вспомагательных репродуктивных технологий является получение здорового потомства у бесплодных супружеских пар. 

  Показания к ЭКО

●абсолютное трубное бесплодие при отсутствии маточных труб или их непроходимости;

●бесплодие неясного генеза;

●бесплодие, не поддающееся терапии, или бесплодие, вероятность преодоления которого с помощью ЭКО выше, чем при использовании других методов;

●иммунологические формы бесплодия (наличие антиспермальных АТ по МАР–тесту ≥50%);

●различные формы мужского бесплодия (олиго, астено или тератозооспермии), требующие применения метода ИКСИ;

●синдром поликистозных яичников;

●эндометриоз.

Противопоказания

●врождённые  пороки  развития  или  приобретённые  деформации  полости  матки,  при  которых  невозможна  имплантация  эмбрионов или вынашивание беременности;

●доброкачественные опухоли матки, требующие оперативного лечения;

●злокачественные новообразования любой локализации (в том числе в анамнезе);

●опухоли яичников;

●острые воспалительные заболевания любой локализации;

●соматические и психические заболевания, которые противопоказаны для вынашивания беременности и родов.

Подготовка

Объём    обследования     супружеской    пары   перед   проведением     ЭКО    регламентирован     приказом   Министерства здравоохранения РФ от 26 февраля 2003 г. № 67 «О применении ВРТ в терапии женского и мужского бесплодия».

Для женщины обязательны: 

●анализ крови на сифилис, ВИЧ, гепатиты В и С (действителен 3 мес);

●заключение терапевта о состоянии здоровья и возможности вынашивания беременности;

●исследование на микрофлору из уретры и цервикального канала и степень чистоты влагалища;

●клинический анализ крови, включая определение времени свёртывания крови (действителен 1 мес);

●общее и специальное гинекологическое обследование;

●определение группы крови и резус-фактора;

●УЗИ органов малого таза.

По показаниям дополнительно проводят: 

●бактериологическое исследование материала из уретры и цервикального канала;

●биопсию эндометрия;

●инфекционное обследование (хламидии, уреаплазма, микоплазма, ВПГ, ЦМВ, токсоплазма, вирус краснухи);

●исследование состояния матки и маточных труб (гистеросальпингография или гистеросальпингоскопия и лапароскопия);

●обследование на наличие антиспермальных и антифосфолипидных АТ;

●определение  в  плазме  крови  концентраций  ФСГ,  ЛГ,  эстрадиола,  пролактина,  тестостерона,  кортизола,  прогестерона, гормонов щитовидной железы, ТТГ, СТГ;

●цитологическое исследование мазков шейки матки.

При необходимости назначают консультации у других специалистов.

Для мужчины обязательны: 

●анализ крови на сифилис, ВИЧ, гепатиты В и С (действителен 3 мес);

●спермограмма.

По показаниям проводят: 

●инфекционное обследование (хламидии, уреаплазма, микоплазма, ВПГ, ЦМВ);

●FISH-диагностика сперматозоидов (метод флуоресцентной гибридизации in situ);

●определение группы крови и резус-фактора.

Также назначают консультацию у андролога.

Для супружеской пары старше 35 лет необходимо медико-генетическое консультирование.

Методика

Процедура ЭКО состоит из следующих этапов:

●отбор, обследование и при обнаружении отклонений — предварительная подготовка пациентов;

●стимуляция суперовуляции (контролируемая овариальная стимуляция), с целью получения нескольких зрелых яйцеклеток и как результат — развитие нескольких эмбрионов, что повышает вероятность наступления беременности.

●пункция фолликулов яичников с целью получения преовуляторных ооцитов.  Пункция выполняется амбулаторно, под анестезией, через задний свод влагалища.

●инсеминация ооцитов и культивирование развившихся в результате оплодотворения эмбрионов in vitro. Оплодотворение яйцеклеток специально подготовленной спермой мужа (партнера) в условиях лаборатории. Фолликулярную жид­кость, полученную в результате пунк­ции, выливают в специальную чашку и просматривают под микроскопом с тем, чтобы убедиться в наличии яй­цеклетки. Затем яйцеклетки переносят в чашку со специальной средой для культивирования. Чаш­ку помещают в инкубатор, в котором поддерживается постоянная темпера­тура и определенный состав газовой смеси. Яйцеклетки оставляют в инку­баторе на несколько часов для того, чтобы они адаптировались к новым условиям. После чего к ним добавляют сперматозоиды — эта процедура на­зывается инсеминацией. Как свежая (нативная), так и криоконсервиро- ванная сперма перед использованием обрабатывается для того, чтобы выде­лить нормальные и подвижные спер­матозоиды. Контроль оплодотворения обычно проводится через 12-18 часов.

●перенос эмбрионов в полость матки может быть осуществлен через 48-120 часов после получения яйцеклеток. Для переноса эмбриона используются специальные катетеры, которые вводятся в полость матки через шеечный канал. В большинстве случаев пациентке переносят 2 эмбриона.

●поддержка периода после переноса эмбрионов после переноса эмбриона проводится гормональная поддержка, обычно, препаратами прогестерона. В зависимости от индивидуальных показаний могут подключаться препараты эстрогена и хорионического гонадотропина.

●диагностика беременности на ранних сроках по содержанию ХГ в крови или в моче  осуществляется через 12-14 дней от момента переноса эмбрионов. Ультразвуковая диагностика беременности может проводиться с 21 дня после переноса эмбрионов. Диагноз «клиническая беременность» устанавливается при обнаружении плодного яйца в полости матки.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ 

По данным Европейской ассоциации репродуктологов в Европе на сегодняшний день проводят более 290 000 циклов ВРТ в год, из них 25,5% заканчиваются родами; в США — более 110 000 циклов в год с частотой наступления беременности в среднем 32,5%.

В клиниках России ВРТ проводят 10 000 циклов в год, при этом частота наступления беременности составляет около 26%.

ОСЛОЖНЕНИЯ 

●аллергические реакции на препараты для стимуляции овуляции;

●воспалительные процессы;

●кровотечение;

●многоплодная беременность;

●синдром гиперстимуляции яичников,   возникающий,   как   правило, после   ПЭ, —   состояние,   характеризующееся  увеличением   размеров яичников   и  формированием   в   них   кист.   Это   состояние   сопровождается   повышением   сосудистой   проницаемости, гиповолемией,    гемоконцентрацией,   гиперкоагуляцией,      асцитом,   гидротораксом   и   гидроперикардом,    электролитным дисбалансом,  увеличением  концентрации  эстрадиола  и  онкомаркера  СА-125  в  плазме  крови;

●эктопическая  внематочная  беременность.  Частота  возникновения  внематочной  беременности  при  использовании  ВРТ  колеблется от 3% до 5 %.

Таким образом, ЭКО и ПЭ достаточно сложны и требуют дорогостоящих оборудования, реактивов, препаратов и главное — специальных знаний. Это привело к тому, что ЭКО и ПЭ являются обособленной областью гинекологической практики и выполняются только специалистами.

Разработка метода ЭКО вывела проблему лечения бесплодия из тупика и позволила добиться наступления беременности у огромного числа женщин, ранее обречённых на бездетность. 

rybelm.ru


Смотрите также